Mahsulotni tanishtirish
| Ftorotsitozin Asosiy ma'lumotlar |
| Ta'sir va qarshilik mexanizmi Farmakokinetik va dozalash Toksiklik va nojo'ya ta'sirlar Adabiyotlar |
| Mahsulot nomi: | Ftorsitozin |
| Sinonimlar: | 4-amino{1}}ftor-2(1h)-pirimidinon;4-amino-5-ftor-2(1H)-pirmidinon;{{10} }ftorosistozin;5-ftorotsitozin;5-ftor-sitozin;fluotsitozin;4-Amin-5-Ftor-2(1H)-pirimidin, Flusitozin, {{19} }FC;5-Ftorotsitozin98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MVt: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Mahsulot toifalari: | Nukleotidlar va nukleozidlar; Tadqiqot va eksperimental foydalanish uchun antifungallar; Biokimyo; Farmakologiya tadqiqotlari uchun kimyoviy reagentlar; Nukleobazalar va ularning analoglari; Nukleozidlar, nukleotidlar va tegishli reagentlar; Pirimidinlar seriyasi; Fenilatsetik kislota; keton; Reamin kislotasi; Nuklelatlar; Reaminlar; ;Geterosikllar;PİRIMIDIN;Piridinlar, Pirimidinlar, Purinlar va Pteredinlar;API;amin |keton| alkil Ftor; GLUCOTROL; Antikanser;2022-85-7 |
| Mol fayli: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Ftorotsitozinning kimyoviy xossalari |
| Erish nuqtasi | 298-300 daraja (dek.) (lit.) |
| zichligi | 1,3990 (taxminan) |
| bug 'bosimi | 0Pa 25 daraja |
| saqlash harorati. | 2-8 daraja |
| eruvchanligi | Suvda kam eriydi, etanolda ozgina eriydi (96%) |
| shakl | Kristalli kukun |
| pka | 3.26 (25 daraja) |
| rang | Oqdan deyarli oqgacha |
| Suvda eruvchanligi | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Sezuvchan | Nurga sezgir |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS klassi | 1 |
| Barqarorlik: | Nurga sezgir |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 22,1 daraja va pH6.4-6.9 |
| Dissotsiatsiya konstantasi | 2.74-10,71, 21,4 daraja |
| CAS ma'lumotlar bazasiga havola | 2022-85-7(CAS ma'lumotlar bazasi ma'lumotnomasi) |
| Xavfsizlik ma'lumotlari |
| Xavf kodlari | Xn, T, Xi |
| Xavf bayonotlari | 40-36/37/38-63 |
| Xavfsizlik bayonotlari | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Germaniya | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Xavf haqida eslatma | Toksik/yorug'likka sezgir |
| HazardClass | TIJHON QILGAN, YORG'A SEZGICH |
| HS kodi | 29335990 |
| Xavfli moddalar ma'lumotlari | 2022-85-7(Xavfli moddalar maʼlumotlari) |
| Toksiklik | LD50 in mice (mg/kg): >2000 og'zaki va sk; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| MSDS ma'lumotlari |
| Provayder | Til |
|---|---|
| 2-Gidroksi-4-amino-5-ftorpirimidin | Ingliz |
| SigmaAldrich | Ingliz |
| ACROS | Ingliz |
| ALFA | Ingliz |
| Ftorotsitozindan foydalanish va sintez |
| Umumiy koʻrinish | Ftorli pirimidin, 5-flusitozin (ftorotsitozin; 5-FC, 1-rasm) dastlab saratonga qarshi potentsial vosita sifatida ishlab chiqilgan, ammo u saraton kimyoterapiyasi sohasida etarlicha samarali emas edi.[1]. Keyinchalik 5-FC sichqonlarda eksperimental kandidoz va kriptokokkozda faol ekanligi isbotlandi.[2]va inson infektsiyalarini davolash uchun ishlatilgan[3]. Candida va Cryptococcus ga qarshi faolligidan tashqari, 5-FC xromoblastomikozni keltirib chiqaradigan zamburug'larga qarshi ham inhibitiv ta'sirga ega.[4]; ammo filamentli zamburug'lar keltirib chiqaradigan infektsiyalarga qarshi samarasiz. 5-FC koʻplab qoʻziqorin turlarida birlamchi qarshilik koʻrsatish darajasi yuqori. Ushbu asosiy qarshilik tufayli 5-FC asosan boshqa antifungal vositalar (birinchi navbatda amfoteritsin B, AmB) bilan birgalikda qo'llaniladi va yaqinda u boshqa vositalar, jumladan flukonazol (FLU), ketokonazol (KTZ) bilan birgalikda tekshirildi. itrakonazol (ITRA), vorikonazol (VORI) va echinokandinlar (masalan, mikafungin, MICA va kaspofungin, CAS). U kamdan-kam hollarda bitta agent sifatida qo'llaniladi. Flusitozin (5-FC) sintetik antimikotik birikma boʻlib, birinchi marta 1957-yilda sintez qilingan. Uning oʻziga xos antifungal qobiliyati yoʻq, lekin sezgir zamburugʻ hujayralari tomonidan oʻzlashtirilgach, u 5-ftorouratsilga aylanadi. 5-FU), keyinchalik qo'ziqorin RNK va DNK sintezini inhibe qiluvchi metabolitlarga aylanadi. Qarshilikning tez-tez rivojlanishi tufayli 5-FC bilan monoterapiya cheklangan. Amfoterisin B bilan birgalikda 5-FC kriptokokkoz, kandidoz, xromoblastomikoz va aspergilloz kabi og'ir tizimli mikozlarni davolash uchun ishlatilishi mumkin.  Ftorotsitozinning kimyoviy tuzilishi 1-rasm |
| Ta'sir va qarshilik mexanizmi | 5-FC xamirturushlarga, jumladan Candida, Torulopsis va Cryptococcus spp.ga, shuningdek, xromomikoz (Phialophora va Cladosporium spp.) va Aspergillus turlarini keltirib chiqaradigan dematsiz zamburug'larga qarshi faoldir.[5]Ushbu qo'ziqorin turlari uchun {0}}FC ning MIK ko'rsatkichlari 0,1 dan 0,25 mg/L gacha o'zgarib turadi. Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii va Blastomyces dermatitidis da MIKlar 100 dan 1000 mg/l gacha, shu jumladan profksiyaga nisbatan 100 dan 1000 mg/l gacha o'zgarib turadi. Acanthamoeba culbertsoni ham in vitro, ham in vivo va Leishmania spp. bemorlarda.[5] 5-FC ning antimikotik faolligi uning sezgir qo'ziqorin hujayralari ichida sitozindeaminaza fermenti tomonidan 5-ftorurasil (5-FU) ga tez aylanishi natijasida yuzaga keladi. 5-Ftorouratsil o'zining antifungal faolligini ta'minlaydigan ikkita mexanizm mavjud. Birinchi mexanizm 5-ftoruratsilning 5-ftoruridin monofosfat (FUMP) va 5-ftoruridin difosfat (FUDP) orqali 5-ftoruridin trifosfat (FUTP) ga aylanishini o‘z ichiga oladi.[6]. FUTP qo'shimcha ravishda uridil kislotasi o'rniga zamburug'li RNKga qo'shiladi; bu tRNKning aminoatsillanishini o'zgartiradi, aminokislotalar hovuzini buzadi va oqsil sintezini inhibe qiladi.[6]. Ikkinchi mexanizm - uridin monofosfat pirofosforilaza tomonidan 5-FU ning 5-fluorodeoksiuridin monofosfatga (FdUMP) metabolizmi.[6]. FdUMP DNK sintezi va yadro bo'linishida ishtirok etadigan asosiy ferment bo'lgan timidilat sintazaning kuchli inhibitoridir.[7]. Shunday qilib, 5-FC zamburug'li hujayradagi pirimidin almashinuvi va oqsil sinteziga aralashib ta'sir qiladi. Ushbu faollik hujayra lizisiga va o'limga olib keladi. 5-FC dan foydalanish bilan qarshilik paydo boʻlishi keng taʼriflangan va 5-FC dan yagona agent sifatida foydalanishga toʻsqinlik qiladi.[8, 10]Qarshilikning ikkita asosiy mexanizmini ajratib ko'rsatish mumkin: (i) ma'lum mutatsiyalar 5-FC ni hujayra tashish va qabul qilish yoki uning metabolizmi uchun zarur bo'lgan fermentlarning (ya'ni, sitozin o'tkazuvchanligi, uridin monofosfat pirofosforilaza yoki sitozin deaminaza) etishmovchiligiga olib kelishi mumkin. );[9,11](ii) qarshilik 5-FC ning ftorlangan antimetabolitlari bilan raqobatlashadigan va shu bilan uning antimikotik faolligini kamaytiradigan pirimidinlar sintezining kuchayishi natijasida yuzaga kelishi mumkin.[9]Noto'g'ri uridin monofosfat pirofosforilaza qo'ziqorin hujayralarida orttirilgan 5-FC qarshiligining eng tez-tez uchraydigan turi ekanligi ko'rsatilgan.[12]Normark & Schönebeck 5-FC ga chidamli shtammlarning ikki xil fenotipini aniqlash mumkinligini xabar qildi:[10]1-sinf qarshilik fenotipining shtammlari yuqori konsentratsiyalarda 5-FC dan ta'sirlanmaydi (bular to'liq (o'ziga xos) chidamli shtammlar), 2-sinfdagilar esa past konsentratsiyalarda 5-FC ga sezgir, lekin, 5-FC ga uzoq vaqt taʼsir qilgandan keyin (hatto yuqori konsentratsiyalarda ham) qarshilik rivojlanadi (bular qisman chidamli yoki orttirilgan qarshilik deyiladi). Oxirgi shtammlarda qarshilikning rivojlanishi, ehtimol, sezgir bo'lmagan mutantlarni tanlash natijasida yuzaga keladi, bu esa ikkilamchi chidamli populyatsiyaga olib keladi.[9] 5-FC ga chidamlilik darajasi turlar orasida oʻzgarib turadi.20 Oʻziga xos chidamli shtammlarning 7–8% gacha C. albicans, aniqlanmagan candida va Torulopsis glabrata izolatlarida uchraydi. C. neoformanslarda qarshilik darajasi pastroq (1-2%), lekin Candida spp. C. albicansdan tashqari, Candida tropicalis va Candida krusei kabi odatda kamroq sezgir turlarning keng tarqalganligi sababli u 22% ni tashkil qiladi.[13]. Birlamchi 5-FC qarshiligining aniq tarqalishi aniq emas. Turli tadqiqotchilar Candida spp uchun 8% dan 44% gacha bo'lgan stavkalar haqida xabar berishadi.[14]. Ushbu keng assortimentga yordam beradigan mumkin bo'lgan omillarga qo'llaniladigan sezuvchanlik usullari, antifungal vositalardan foydalanish bilan bog'liq mahalliy omillar va turli xil Candida spp tarqalishidagi farqlar kiradi.[14]. |
| Farmakokinetik va dozalash | 5-FK juda tez va deyarli toʻliq soʻriladi: 76–89% ogʻiz orqali qabul qilingandan keyin biologik mavjud.[16]Buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarda qon zardobida va boshqa tana suyuqliklarida maksimal kontsentratsiyaga 1-2 soat ichida erishiladi.[15, 16]. 5-FK tananing aksariyat joylariga, jumladan, miya omurilik, shishasimon va qorin bo'shlig'i suyuqliklariga hamda yallig'langan bo'g'imlarga yaxshi kirib boradi, chunki u kichik va suvda yaxshi eriydi va qon zardobi oqsillari bilan ko'p bog'lanmaydi.[15-17]. 5-FK asosan buyraklar tomonidan chiqariladi va preparatning plazma klirensi kreatinin klirensi bilan chambarchas bog'liq.[15, 17]. 5-FC jigarda minimal darajada metabollanadi. Buyrak orqali chiqarilishi glomerulyar filtratsiya orqali amalga oshiriladi; quvurli rezorbsiya yoki sekretsiya sodir bo'lmaydi. Buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarda 5-FK ning yarimparchalanish davri taxminan 3-4 soatni tashkil qiladi, ammo og'ir buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda 85 soatgacha uzaytirilishi mumkin.[12, 16, 18]Buyrak etishmovchiligi 5-FC farmakokinetikasini o'zgartiradi, chunki u so'rilishni sekinlashtiradi, zardobdan yarim yemirilish davrini uzaytiradi va klirensini kamaytiradi.[15]. 5-FC ning koʻrinadigan tarqalish hajmi tanadagi umumiy suv miqdoriga yaqinlashadi va buyrak yetishmovchiligi tufayli oʻzgarmaydi. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dozani sozlash kerak. Turli tavsiyalar berildi[15-18]. Daneshmend va Warnock buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga 5-FC ni qo‘llash bo‘yicha quyidagi ko‘rsatmalarni tavsiya qilgan.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, har 6 soatda 37,5 mg/kg standart dozadan foydalanish kerak. Agar kreatinin klirensi 20 dan 40 ml / min gacha bo'lsa, tavsiya etilgan doz har 12 soatda 37,5 mg / kg ni tashkil qiladi. Kreatinin klirensi bo'lgan bemorlarda<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksiklik va yon ta'siri | 5-FK koʻngil aynishi, qusish va diareya kabi nisbatan kichik nojoʻya taʼsirlarga ega ekanligi maʼlum boʻlib, uning jiddiyroq yon taʼsiri ham bor, jumladan, gepatotoksisite va suyak iligi depressiyasi. Gastrointestinal nojo'ya ta'sirlar, 5-FC davolash bilan bog'liq eng keng tarqalgan va eng kam zararli nojo'ya ta'sirlar orasida ko'ngil aynishi, diareya va vaqti-vaqti bilan qusish va diffuz qorin og'rig'i mavjud. Ular 5-FC bilan davolangan bemorlarning taxminan 6 foizida uchraydi[18]. Garchi bu yon ta'sirlar odatda og'ir bo'lmasa-da; yarali kolit va ichak teshilishining ikkita holati qayd etilgan[19]. Gepatotoksisite 5-FC davolash paytida paydo bo'lishi mumkin. Aksariyat hollarda qon zardobida transaminazalar va gidroksidi fosfataza kontsentratsiyasining oshishi kuzatiladi.[20]. Gepatotoksiklik darajasi 0 dan 25% gacha[20]. 5-FC davolash bilan bog'liq eng og'ir zaharlanish suyak iligi depressiyasidir. Jiddiy yoki hayot uchun xavfli leykotsitopeniya, trombotsitopeniya va/yoki pansitopeniya haqida bir necha xabarlar mavjud.[21-23]. 5-FC ning zaharlanish mexanizmi hali toʻliq tushunilmagan. Ehtimol, 5-FC sabab bo'lgan ba'zi nojo'ya ta'sirlar, masalan, gepatotoksisite va suyak iligi depressiyasi dozaga bog'liqdir, ammo barcha hisobotlar bu nazariyani tasdiqlamaydi. Bundan tashqari, 5-FC ning ma'lum metabolitlarga, ayniqsa 5-FUga aylanishi, 5-FC bilan bog'liq toksiklikning rivojlanish mexanizmlaridan biri bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan. |
| Ma'lumotnomalar |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P va boshqalar. Ftorli pirimidinlar, o'smani inhibe qiluvchi birikmalarning yangi sinfi. Tabiat 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Ftorotsitozinning 5-kimyoterapevtik faolligi. Mikroblarga qarshi vositalar Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Candida sepsis va Cryptococcus meningitini 5-ftorotsitozin bilan davolash. Yangi antifungal agent. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Tizimli antifungal vositalardan klinik foydalanish. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Sholer, HJ (1980). Flusitozin. Antifungal kemoterapiyada, (Speller, DCE, Ed.), 35-106-betlar. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. 5-ftorotsitozinning ta'sir qilish mexanizmlari. Mikroblarga qarshi vositalar Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Ftorotsitozinning 5-ta'sir qilish usuli. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Ftorotsitozinning 5- ta'sir qilish tartibi va qarshilik mexanizmlari. Kimyoterapiya 21, 113-30. Polak, A. (1977). 5-Ftorotsitozinning joriy holati, taʼsir qilish uslubi va dori qarshiligiga maxsus havolalar. Mikrobiologiya va immunologiyaga hissalar 4, 158–67. Normark, S. & Schönebek, J. (1973). Candida albicans va Torulopsis glabrata 5-ftorotsitozinga chidamliligini in vitro tadqiqotlari. Antimikrobiyal vositalar va kimyoterapiya 2, 114-21. Fasoli, M. va Kerridge, D. (1988). Ikki Candida turidagi ftorpirimidinga chidamli mutantlarni izolyatsiyasi va tavsifi. Nyu-York Fanlar Akademiyasining yilnomalari 544, 260–3. Frensis, P. va Uolsh, TJ (1992). Immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda flutsitozinning rivojlanayotgan roli: xavfsizlik, farmakokinetika va antifungal terapiya bo'yicha yangi tushunchalar. Klinik yuqumli kasalliklar 15, 1003-18. Medoff, G. va Kobayashi, GS (1980). Tizimli qo'ziqorin infektsiyalarini davolashda strategiyalar. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. va Shmitt, HJ (1990). Qadimgi dorilar. Zamburug'li kasalliklar uchun kemoterapiyada, (Ryley, JF, Ed.), 439-54-betlar. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Tizimli antifungal dorilarning klinik farmakokinetikasi. Klinik farmakokinetika 8, 17-42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Buyrak funktsiyasi normal va buzilgan bemorlarda flusitozin kinetikasi. Klinik farmakologiya va terapevtika 24, 333-42. Blok, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flusitozin va amfoterisin B: gemodializning plazma kontsentratsiyasi va klirensiga ta'siri. Insonni o'rganish. Internal Medicine Annals 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Buyrak faoliyati normal va buzilgan shaxslarda ftorotsitozinning og'iz orqali qabul qilinadigan antimikotik 5-farmakokinetik tadqiqotlari. Kimyoterapiya 18, 321-36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Tizimli antifungal vositalardan klinik foydalanish. Klinik dorixona 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flusitozin. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Suyak iligi toksikligi 5-ftorotsitozin terapiyasi bilan bog'liq. Antimikrobiyal vositalar va kimyoterapiya 11, 244-7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Styuart, JL va boshqalar. (1970). Timik displazi, IgA etishmovchiligi va plazma antilimfotsit ta'siri bilan bog'liq og'ir kandidoz. Pediatriya 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Flusitozin natijasida kelib chiqadigan halokatli aplastik anemiya. Amerika Tibbiyot Assotsiatsiyasi jurnali 228, 1573. |
| Tavsif | 5-Ftorli pirimidin analogi boʻlgan ftorotsitozin (5-FC) sintetik antimikotik preparat boʻlib, sitozindeaminaza tomonidan 5-ftorurasilga aylanadi. 5-Keng qoʻllaniladigan sitotoksik preparat boʻlgan ftorouratsil keyinchalik ftorlangan ribo- va deoksiribonukleotidlarga metabollanadi, natijada DNK va oqsil sintezini inhibe qiladi, bu koʻplab taʼsirlarga egaCandidaturlari vaC. neoformanlarinfektsiyalar va saraton hujayralariga nisbatan sitotoksiklik. Sitozin deaminaza faollashtiruvchi genni tashuvchi retrovirus replikatsiya vektori bilan birgalikda 5-FC CT26 va Tu-2449 o'simta hujayralarini tanlab yo'q qilishi ko'rsatilgan.in vitro(TUSHUNARLI50s=4.2 va 1,5 mkM, mos ravishda) va ikki xil singenik sichqoncha glioma modellarida omon qolishni sezilarli darajada yaxshilash va o'simta hajmini (500 mg / kg dozada) kamaytirish uchun. |
| Kimyoviy xossalari | Oq kristalli qattiq |
| Yaratuvchi | Ankobon, Roche, AQSh, 1972 |
| Foydalanadi | 5-FC toksik antifungal/mikroblarga qarshi vositadir |
| Foydalanadi | 5-Ftorotsitozin diabetga qarshi, antifungal va mikroblarga qarshi vosita sifatida ishlaydi. Candida yoki Cryptococcus neoformans va xromomikozning sezgir shtammlari tufayli yuzaga keladigan jiddiy infektsiyalarni davolash uchun foydalidir. Bundan tashqari, u TMP biosintezi bo'yicha tadqiqotlarda qo'llaniladi. |
| Ta'rif | ChEBI: Flusitozin - bu 5-o'rinda ftor bilan almashtiriladigan sitozin bo'lgan organoflorin birikmasi. Antifungal 5-ftorouratsil uchun dastlabki dori, u tizimli qo'ziqorin infektsiyalarini davolash uchun ishlatiladi. U oldingi dori sifatida rol o'ynaydi. Bu organoflorin birikmasi, pirimidon, aminopirimidin, nukleozid analogi va pirimidin antifungal dori. U funktsional jihatdan sitozin bilan bog'liq. |
| Ko'rsatkichlar | Flusitozin (Ancobon) sintetik, ftorli pirimidin bo'lib, u fluorourasil (FU) va floxuridin bilan tizimli bog'liq. Bu fungistatik va fungitsid bo'lishi mumkin. U Candida va Cryptococcus keltirib chiqaradigan tizimli infektsiyalarni davolashda tez-tez ishlatilsa-da, dermatologik ko'rsatmalar xromomikoz, sporotrikoz, Cladosporium va Sporothrix turlaridan kelib chiqqan infektsiyalarni o'z ichiga olishi mumkin. Aspergillus turlariga nisbatan odatda samarasiz. |
| Ishlab chiqarish jarayoni | 5-Ftorouratsil preparati "Ftorouratsil" ostida berilgan. AQSh Patenti 3,040,026da ta'riflanganidek, 5-ftorurasil flusitozinni olish uchun quyidagi bosqichlardan o'tadi. 1-qadam: 2,4-Diklor-5-Ftorpirimidin - 104 gramm (0,8 mol) 5-ftorurasil, 1,472 gramm (9,6 mol) fosfor oksixlorid aralashmasi va 166 gramm (1,37 mol) dimetilanilin 2 soat davomida qayta oqim ostida aralashtiriladi. Xona haroratiga sovutilgandan so'ng, fosfor oksixlorid 18 dan 22 mm gacha va 22 dan 37 darajagacha distillash orqali chiqariladi. Keyin qoldiq 500 ml efir va 500 gramm muzdan iborat kuchli aralashtirma aralashmasiga quyiladi. Efir qatlami ajratilgandan so'ng, suvli qatlam 500 ml, so'ngra 200 ml efir bilan ekstraktsiya qilindi. Birlashtirilgan efir fraksiyalari natriy sulfat ustida quritilgan, filtrlangan va efir 10 darajadan 22 darajagacha vakuum distillash orqali chiqariladi. Qoldiq, 37 darajadan 38 darajagacha bo'lgan sariq rangli qattiq erish, 90% rentabellikka mos keladigan 120 grammni tashkil etdi. Ushbu materialning 115 grammini 74 gradusdan 80 darajagacha (16 mm) vakuumli distillash 84,5% hosilga mos keladigan 38 darajadan 39 darajagacha bo'lgan 108 gramm oq qattiq eritmani berdi. 2-qadam: 2-Xloro-4-Amino-5-Ftorpirimidin - 10.0 gramm (0.{{27}) eritmasiga }6 mol) 24-dixloro{11}}ftorpirimidin 100 ml etanol, 25 ml konsentrlangan suvli ammiak asta-sekin qo'shildi. Bir oz opalescent eritma paydo bo'ldi. Harorat asta-sekin 35 darajaga ko'tarildi. Keyin eritma muzda 18 gradusgacha sovutildi va keyin 30 darajadan past bo'ldi. Uch soatdan keyin Volxard titrlashi 0,0545 mol xlorning ion shaklida mavjudligini ko'rsatdi. Sovutgichda bir kechada saqlash ammoniy xloridning biroz kristallanishiga olib keldi. Reaksiya aralashmasining 40 gradusda bug'lanishi natijasida hosil bo'lgan oq loy 75 ml suv bilan to'ldirilgan, filtrlangan va xloridsiz yuvilgan. Vakuumda quritilgandan so'ng, mahsulot 196,5 gradusdan 197,5 darajagacha eriydi, 6,44 gramm hosil bo'ladi. Ona suyuqliklarning bug'lanishi 0,38 grammlik ikkinchi hosilni olib, umumiy hosilni 6,82 grammga (79,3%) ko'tardi. 3-qadam: 5-Ftorotsitozin - 34.0 gramm (0.231 mol) 2-xloro-4- amino-5-ftorpirimidindan iborat atala. 231 ml konsentrlangan xlorid kislotada suv hammomida 93 gradusdan 95 darajagacha 125 daqiqa davomida isitiladi. Reaktsiya ultrabinafsha spektrofotometriya yordamida 245, 285 va 3{31}}0 mm dagi yutilishdan hidoyat sifatida foydalanilgan. 300 mm dagi yutilish 120 daqiqadan so'ng maksimal darajaga ko'tarildi va keyin biroz pasaydi. Shaffof eritma muz hammomida 25 gradusgacha sovutilgan, so'ngra 40 daraja vakuum ostida quruq bo'lgunga qadar bug'langan. Suv bilan uch marta bulamaç va qayta bug'langandan so'ng, qoldiq 100 mililitr suvda eritildi. Muzda sovutilgan bu eritmaga 29 ml konsentrlangan ammiak tomchilab qo'shildi. Olingan cho'kma filtrlanadi, xloriddan suv bilan, so'ngra spirt va efir bilan yuviladi. Vakuumda 65 daraja quritilganidan so'ng, mahsulot 22,3 gramm og'irlikda bo'ldi. Ona suyuqlikni bug'lash orqali qo'shimcha 6,35 gramm olindi va shu bilan jami 28,65 gramm (96,0%) hosil bo'ldi. |
| Brendning nomi | Ankobon (Valeant). |
| Terapevtik funktsiya | Antifungal |
| Mikroblarga qarshi faollik | Faoliyat spektri Candida spp., Cryptococcus spp bilan cheklangan. va xromoblastomikozni keltirib chiqaradigan ba'zi zamburug'lar. |
| Olingan qarshilik | Taxminan 2-3 Candida spp. izolyatsiyalar (ba'zi markazlarda ko'proq) davolash boshlanishidan oldin chidamli bo'lib, davolanish vaqtida qarshilik rivojlanishi mumkin. Qarshilikning eng keng tarqalgan sababi uridin monofosfat pirofosforilaza fermentini yo'qotishdir. |
| Farmatsevtik ilovalar | Vena ichiga yuborish yoki og'iz orqali yuborish uchun mavjud bo'lgan sintetik ftorli pirimidin. |
| Biokimyoviy/fizioliy harakatlar | Antifungal faollikka ega nukleosid analogi. 5-FC sitozindeaminaza bilan 5-ftorouratsil mahsulotiga dezaminlanadi, natijada RNK xato kodlanadi. 5-Ftorotsitozin DNK va RNK sintezini inhibe qiladi va ribosoma oqsili sinteziga aralashadi. |
| Harakat mexanizmi | Flusitozin (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) sitozinning ftorlangan pirimidin analogidir, u dastlab antineoplastik vosita sifatida foydalanish uchun sintez qilingan. U faqat Candida va Cryptococcus spp. ning sezgir shtammlari keltirib chiqaradigan jiddiy tizimli infektsiyalarni davolash uchun ko'rsatiladi. 5-ftorotsitozin (5-FC) ning ta'sir qilish mexanizmi batafsil o'rganilgan. Preparat tarkibiga kiradi. qo'ziqorin hujayralari odatda pirimidinlarni tashuvchi ATPazlar orqali faol transport orqali. Hujayra ichiga kirgach, 5-ftorotsitozin sitozindeaminaza tomonidan katalizlanadigan reaksiyada dezaminlanadi va 5-ftorurasil(5-FU) hosil boʻladi. 5-Ftorouratsil preparatning faol metabolitidir.5-Ftorouratsil ham ribonukleotid, ham deoksiribonukleotid sintezi yo‘llariga kiradi. Ftorribonukleotidetrifosfatlar RNK tarkibiga kiradi, bu esa noto'g'ri RNK sintezini keltirib chiqaradi. Bu yo'l hujayra o'limiga olib keladi. Dezoksiribonukleotidlar qatorida 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat (F-dUMP) 5,{12}}metilentetrahidrofolikatsid bilan bog‘lanib, timidilat sintezini oziqlantiruvchi bir uglerodli hovuz substratini to‘xtatadi. Shunday qilib, DNK sintezi bloklanadi. |
| Farmakologiya | 5-FK og'iz orqali yaxshi so'riladi, bioavailability 90% dan yuqori. Qon zardobidan yarim yemirilish davri 3-5 soatni tashkil qiladi, qon zardobidagi kontsentratsiyasi bir marta qabul qilinganidan keyin 4-6 soatdan keyin eng yuqori darajaga etadi.Preparat tana suyuqliklarida keng tarqalgan, miya omurilik suyuqligi zardobidagi 60-80% ni tashkil qiladi.Preparat ham yaxshi kirib boradi. siydik, suvli hazil va bronxial sekretsiyalar ichiga. Sarum oqsilining minimal ulanishi har bir dozaning 90% dan ko'prog'ini siydik bilan chiqarishga imkon beradi; buyrak etishmovchiligi bo'lsa, dozani sezilarli darajada kamaytirish talab etiladi. 5-FC gemodializ va peritoneal dializ yordamida olib tashlanishi mumkin. 5-FK ning zaharli metabolitlarga aylanishi sutemizuvchilar hujayralarida cheklangan darajada sodir boʻlishi mumkin, bu esa 5-FC ning toksikligini hisobga oladi. |
| Farmakokinetika | Og'iz orqali so'rilishi: to'liq Cmaks25 mg/kg 6-soatiga og'iz orqali: 1-2 soatdan keyin 70-80 mg/l Plazmadan yarim yemirilish davri: 3-6 soat Tarqatish hajmi: 0,7–1 l/kg Plazma oqsillari bilan bog'lanishi c. 12% Buyrak funktsiyasi buzilgan odamlarda so'rilish sekinroq, ammo maksimal kontsentratsiyalar yuqoriroqdir. CSF darajasi bir vaqtning o'zida sarum kontsentratsiyasining 75% ni tashkil qiladi. Flusitozin dozasining 90% dan ortig'i siydik bilan o'zgarmagan holda chiqariladi. Buyrak etishmovchiligida sarumning yarimparchalanish davri ancha uzoqroq bo'lib, dozalash rejimini o'zgartirishni talab qiladi: kreatinin klirensi 40 ml/min dan past bo'lgan bemorlar uchun dozalash oralig'i ikki baravar ko'paytirilishi kerak - 12 soat; og'ir buyrak etishmovchiligida dozalar oralig'ini kuniga bir marta yoki undan kamroq vaqtgacha oshirish kerak, bu qon zardobidagi dori konsentratsiyasini tez-tez o'lchashga asoslanadi. |
| Klinik foydalanish | Flusitozin C. albicans, boshqa Candida spp., C. neoformans va xromomikoz uchun mas'ul bo'lgan qo'ziqorin organizmlariga qarshi sezilarli antifungal faollikka ega. Ushbu zamburug'li infektsiyalar uchun tanlab olingan dori hisoblanmaydi, 5-FC tizimli kandidoz va kriptokokk meningit uchun kombinatsiyalangan terapiyaning bir qismi va xromomikoz uchun muqobil dori sifatida foydali bo'lib qolmoqda. Monoterapiya sifatida qo'llanilganda, qarshilik va klinik muvaffaqiyatsizlik tez-tez uchraydi. Dori qarshiligining potentsial mexanizmlari qo'ziqorin hujayra membranasining o'tkazuvchanligini pasayishi va qo'ziqorin sitozin deaminazasi darajasining pasayishini o'z ichiga oladi. Septik artrit va meningit kabi kriptokokk meningit va chuqur joylashgan Candida infektsiyalarini davolashda amfoterisin B va flutsitozin bilan kombinatsiyalangan terapiya amfoterisin B dozasini kamaytirishga imkon beradi va 5-FC qarshiligining paydo bo'lishining oldini oladi. Amfoteritsin B ning yuqori dozalari qo'llanilganda, 5-FC bilan kombinatsiyalangan davolash to'qimalarga kirib borishi muammoli bo'lib qoladigan Candida endoftalmitini davolashdan tashqari hech qanday qo'shimcha klinik foyda keltirmaydi. |
| Klinik foydalanish | Kandidoz (amfoterisin B yoki flukonazol bilan birgalikda) Kriptokokkoz (amfoterisin B yoki flukonazol bilan birgalikda) Flusitozin kontsentratsiyasini kuzatish barcha bemorlarda maqsadga muvofiq, buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda esa majburiydir. |
| Yon effektlar | Ko'ngil aynishi, qusish, qorin og'rig'i va diareya tez-tez uchraydi. Jiddiy yon ta'siri miyelosupressiya va jigar toksikligini o'z ichiga oladi; qon zardobidagi konsentrasiyalari 100 mg/l dan oshganda ular tez-tez uchraydi. Amfoterisin B ning nefrotoksik ta'siri qonda flutsitozin kontsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin va bu birikmalar birgalikda qo'llanganda oxirgi preparatning darajasini kuzatish kerak. Buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarga 5-FK yolg'iz qo'llanilganda, terida toshmalar, epigastral distress, diareya va jigar fermenti darajasining oshishi kuzatilishi mumkin. |
| Sintez | Flusitozin, 5-ftorotsitozin (35.4.4) ftorurasildan (30.1.3.3) sintezlanadi. Ftorouratsil dimetilanilindagi fosfor oksixlorid bilan reaksiyaga kirishib, 24-dixloro-5-ftorpirimidin (35.4.2) hosil qiladi, bu ammiak bilan reaksiyaga kirishib, pirimidin halqasining toʻrtinchi oʻrnida xlor bilan almashtirilgan mahsulot hosil boʻladi. —4-amino- 2-xloro-5-ftorpirimidin (35.4.3). Ushbu birikmaning xlorovinil bo'lagini xlorid kislota eritmasida gidrolizlash kerakli flutsitozinni beradi. Sintezning muqobil usuli fluorourasil prekursoridan — 5-ftor-2-metiltiouratsil (30.1.3.2) dan biroz oʻxshash sxema yordamida flutsitozin olishdan iborat. 5-Ftor-2-metiltiouratsil (30.1.3.2)ni fosforli pentaklorid bilan davolash 4-xlor-5-ftor-2-metiltiopirimidinni (35.4.5) beradi, u reaksiyaga kirishadi. ammoniy bilan 4-amino-5-ftor-2-metiltiopirimidinga aylanadi (35.4.6). Konsentrlangan gidrobromik kislota yordamida metiltiovinil fragmentining gidrolizi kerakli flutsitozinni beradi.  |
| Dori vositalarining o'zaro ta'siri | Boshqa dorilar bilan potentsial xavfli o'zaro ta'sirlar Sitarabin: flutsitozin kontsentratsiyasining pasayishi mumkin. |
| Metabolizm | Flusitozinning o'zi sitotoksik emas, balki zamburug'lar tomonidan so'riladi va zamburug'li sitidin deaminazasi tomonidan 5-ftorurasil (5-FU) ga aylanadigan pro-preparatdir. Keyin 5-FU timidilatsintaza inhibitori sifatida oqsil va RNK biosinteziga xalaqit beradigan 5-fluorodeoksiuridinga aylanadi. 5-Ftorouratsil sitotoksik bo‘lib, saraton kimyoterapiyasida qo‘llaniladi. Inson hujayralarida sitozindeaminaza mavjud emas va shuning uchun flutsitozinni 5-FU ga aylantirmaydi. Ammo ba'zi ichak florasi preparatni 5-FU ga aylantiradi, shuning uchun inson zaharlanishi bu metabolizmdan kelib chiqadi. |
| Ftorotsitozin tayyorlash mahsulotlari va xomashyo |
| Xomashyo | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfor oksixlorid |
| Tayyorlash mahsulotlari | 2',3'-Di-O-asetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-sitidin |
Issiq teglar: florositozin, Xitoy florositozin ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari, zavodi
Oldingi: Difenil sulfon
Keyingi2: Metansülfonik angidrid
Sizga ham yoqishi mumkin
So'rov yuborish
